Оценка эффективности применения неоадъювантной химиогормонотерапии у пациенток с люминальным В HER2-негативным раком молочной железы

ВВЕДЕНИЕ

Рак молочной железы (РМЖ) представляет собой наиболее распространенное онкологическое заболевание среди женского населения в мире. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) за 2022 год, диагноз РМЖ был впервые установлен у 2,3 миллиона женщин, что соответствует 11,6 % от общего числа впервые выявленных случаев злокачественных новообразований [1]. В структуре заболеваемости женского населения в развитых странах РМЖ уверенно занимает первое место, опережая рак легкого и колоректальный рак [1]. При этом стандартизованные показатели заболеваемости существенно варьируют в зависимости от региона, достигая максимума в Северной Америке, Западной Европе и Австралии, что связывают с особенностями репродуктивного поведения, распространенностью гормонально-зависимых факторов риска и доступностью скрининговых программ. При этом ежегодная смертность от данного заболевания превышает 660 тысяч случаев, что подчеркивает его значимость как одной из ведущих причин онкологической смертности среди женщин [2]. Несмотря на внедрение программ раннего выявления и совершенствование методов лечения, пятилетняя выживаемость при местнораспространенных формах составляет 50–80 % в зависимости от молекулярного подтипа и адекватности неоадъювантной терапии [3]. Высокая распространенность и летальность РМЖ обусловливают необходимость разработки новых терапевтических стратегий и оптимизации существующих подходов к лечению, что остается одной из ключевых задач современной онкологии.

Выбор тактики лечения РМЖ определяется множеством факторов, среди которых ключевыми являются молекулярно-биологический подтип опухоли, стадия заболевания, соматический статус пациентки и наличие сопутствующей патологии. Согласно международным консенсусным рекомендациям (St. Gallen, ESMO, NCCN), выделяют четыре основных молекулярных подтипа: люминальный А (HR+/HER2–, низкий Ki-67), люминальный В (HR+/HER2–, высокий Ki-67 или высокая степень злокачественности), HER2-позитивный (независимо от HR-статуса) и тройной негативный (HR–/HER2–) [4]. Прогноз и чувствительность к различным видам системной терапии существенно различаются между подтипами, что требует персонализированного подхода. В случае HR-положительного/HER2-негативного местнораспространенного РМЖ (стадии IIB–III) на начальном этапе могут быть рассмотрены как хирургическое вмешательство, так и неоадъювантная химиотерапия (НХТ). Показаниями для проведения НХТ являются наличие факторов высокого риска, таких как высокая степень злокачественности опухоли (G3) и повышенный уровень маркера пролиферативной активности Ki-67 (более 30 %), а также желание пациентки сохранить молочную железу (органосохраняющая операция) [5]. Следует отметить, что при люминальном подтипе А (Ki-67 <20 %, G1–G2) неоадъювантная химиотерапия обычно не рекомендуется из-за низкой ожидаемой эффективности; предпочтение отдается первичному хирургическому лечению или неоадъювантной эндокринной терапии, особенно у пожилых пациенток или при наличии противопоказаний к химиотерапии [6]. В настоящее исследование включены пациентки с люминальным подтипом В, у которых агрессивность течения выше, а частота pCR потенциально может быть увеличена за счет интенсификации режимов.

Золотым стандартом оценки эффективности НХТ является достижение полного патоморфологического ответа (pCR), который определяется как отсутствие инвазивного опухолевого компонента в ткани молочной железы и регионарных лимфатических узлах после завершения лечения. Достижение pCR ассоциировано с улучшением долгосрочных исходов заболевания, что подтверждается данными клинических исследований [7][8]. В метаанализе CTNeoBC (n = 12 000 пациенток) показано, что достижение pCR после неоадъювантной терапии коррелирует с улучшением безрецидивной и общей выживаемости, причем наиболее сильная ассоциация отмечена для агрессивных подтипов (тройной негативный и HER2-позитивный), тогда как при HR-положительном раке прогностическая ценность pCR менее выражена, но сохраняется при достижении RCB-0 [9].

В 2014 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило pCR в качестве суррогатной конечной точки для оценки клинической пользы в исследованиях неоадъювантной терапии [10]. При HR-положительном/HER2-отрицательном подтипе РМЖ частота достижения pCR составляет 10–15 % [11]. Основными причинами этого феномена считаются гетерогенность опухолевой клеточной популяции, наличие доминантного гормонально-зависимого пути пролиферации, а также меньшая доля клеток в фазе активного деления, что снижает повреждающее действие антиметаболитов и алкилирующих агентов. Также при люминальном РМЖ уменьшение опухоли может происходить неравномерно, что может приводить к недооценке степени клинического ответа опухоли при использовании традиционных клинических или визуализационных методов оценки [12]. Это связано с биологическими особенностями HR-положительных опухолей, которые характеризуются меньшей чувствительностью к химиотерапии и более медленным темпом роста, что требует поиска новых опций, влияющих на достижение pCR и, как следствие, прогноз заболевания.

Одним из таких подходов может быть комбинация гормональной терапии с неоадъювантной химиотерапией [13]. Теоретическим обоснованием такой комбинации служат данные о том, что эстрогеновые рецепторы, даже при сохранении экспрессии, могут модулировать апоптотический порог клетки, а блокада эстроген-рецепторного пути с помощью тамоксифена или ингибиторов ароматазы способна потенцировать цитотоксическое действие химиопрепаратов за счет снижения экспрессии антиапоптотических белков (Bcl-2, Bcl-xL) и нарушения репарации ДНК [14].

Дополнительным аргументом в пользу изучения комбинации служит то, что тамоксифен, обладая частичным агонистическим эффектом в отношении эндометрия и костной ткани, тем не менее хорошо переносится и может назначаться одновременно с большинством цитостатиков без значимых фармакокинетических взаимодействий. В то же время применение ингибиторов ароматазы в неоадъювантном режиме у пременопаузальных пациенток требует обязательной овариальной супрессии, что ограничивает их использование у молодых женщин без получения согласия на обратимую или необратимую блокаду функции яичников [15]. Таким образом, выбор тамоксифена в качестве партнера для комбинации с химиотерапией представляется оправданным в рамках настоящего исследования, особенно с учетом включения как пре-, так и постменопаузальных пациенток. В литературе отсутствуют крупные рандомизированные исследования, оценивающие добавление тамоксифена к современным режимам неоадъювантной химиотерапии третьего поколения (в частности, дозоптимизированному режиму ddAC — T) именно у пациенток с люминальным В HER2-негативным РМЖ. Восполнение этого пробела определяет актуальность и научную новизну работы.

В настоящем исследовании мы провели сравнительный анализ эффективности неоадъювантной химиогормонотерапии со стандартной химиотерапией, что может способствовать развитию персонализированных лечебных подходов и улучшению клинических исходов у пациенток с местнораспространенным HR-положительным/HER2-негативным РМЖ.

Цель исследования: провести оценку эффективности неоадъювантной химиотерапии в сочетании с гормонотерапией у пациенток с гормончувствительным HER2-негативным РМЖ на основе анализа частоты достижения полного патоморфологического ответа.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Данное исследование представляет собой проспективное рандомизированное открытое клиническое исследование, проведенное в период с 1 марта 2022 по 31 декабря 2024 года на базе ЦКБ «РЖД-медицина». Все участницы подписали информированное добровольное согласие до выполнения любых процедур, связанных с исследованием, включая согласие на публикацию обезличенных данных.

Критерии включения. В исследование включены 40 женщин в возрасте от 18 до 70 лет с гистологически верифицированным (толстоигольная биопсия под ультразвуковым или пальпаторным контролем, не менее 3 столбиков ткани) инвазивным раком молочной железы люминального В HER2-негативного молекулярного подтипа. Диагноз устанавливался на основании иммуногистохимического (ИГХ) исследования биоптата с использованием критериев ASCO/CAP 2020.

Все пациентки имели IIB–IIIC стадию заболевания. На первом этапе им было показано проведение химиотерапии. Участницы были разделены 1:1 на две группы: группа А (n = 20), в которой проводилась неоадъювантная химиотерапия по схеме 4ddAC — 4T одновременно с назначением гормонотерапии (тамоксифен 20 мг/сут), и группа В (n = 20), где применялась только неоадъювантная химиотерапия по схеме 4ddAC — 4T. В исследовании применялась химиотерапия третьего поколения (4ddAC — 4T), что отличает данное исследование от предыдущих. После завершения курса неоадъювантного лечения всем пациенткам выполнялось хирургическое вмешательство, объем которого определял лечащий врач индивидуально.

Критерии исключения. Из исследования исключались пациентки при наличии любого из следующих признаков: предшествующая системная терапия (химио-, гормональная, таргетная) или лучевая терапия по поводу рака молочной железы; синхронный или метахронный двусторонний рак молочной железы; отдаленные метастазы (стадия IV); наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования (за исключением радикально леченого базальноклеточного рака кожи или карциномы шейки матки in situ за ≥5 лет до включения); беременность или лактация; тяжелая сопутствующая патология (декомпенсированная сердечная недостаточность с ФВ ЛЖ < 50 % по данным ЭхоКГ, неконтролируемая артериальная гипертензия, сахарный диабет с HbA1c > 9 %, активные инфекции); известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов (доксорубицин, циклофосфамид, паклитаксел, тамоксифен, филграстим). Пациентки, которые до начала неоадъювантной терапии рассматривались мультидисциплинарной командой как кандидаты на органосохраняющую операцию (размер опухоли < 4 см с соотношением размеров опухоли и молочной железы, позволяющим выполнить резекцию с отрицательными краями), исключались из исследования. Также исключались пациентки с первично нерезектабельным раком (фиксация опухоли к грудной стенке, обширный отек, изъязвление, распространенный рак Педжета, инфильтративный отечный рак с вовлечением более половины железы), а также те, кто требовал экстренного хирургического вмешательства (например, кровотечение из опухоли).

Основным критерием эффективности терапии являлось достижение полного патоморфологического ответа (pCR), определяемого отсутствием инвазивного опухолевого компонента в ткани молочной железы и регионарных лимфатических узлах. Для оценки ответа на лечение дополнительно использовались маммография и ультразвуковое исследование молочных желез. Послеоперационный материал подвергался гистологическому и иммуногистохимическому анализу с оценкой степени патоморфоза по шкале Residual Cancer Burden (RCB).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

По результатам гистологического исследования степень остаточной опухолевой нагрузки оценивалась по шкале RCB. В группе А распределение по классам RCB было следующим: RCB-0 (полный патоморфологический ответ) — 2 пациентки (10 %), RCB-I — 4 пациентки (20 %), RCB-II — 10 пациенток (50 %), RCB-III — 4 пациентки (20 %). В группе В распределение составило: RCB-0–2 пациентки (10 %), RCB-I — 3 пациентки (15 %), RCB-II — 10 пациенток (50 %), RCB-III — 5 пациенток (25 %). Статистически значимых различий между группами не выявлено (p > 0,05).

Комбинация неоадъювантной химиотерапии и гормональной терапии в группе А переносилась удовлетворительно, серьезных нежелательных явлений, требующих отмены лечения, не зарегистрировано. Все пациентки обеих групп завершили назначенный курс неоадъювантного лечения в полном объеме. После завершения терапии всем 40 пациенткам было выполнено хирургическое вмешательство.

Результаты проведенного исследования показали, что добавление гормональной терапии (тамоксифен) к стандартной неоадъювантной химиотерапии по схеме 4ddAC–4T у пациенток с местнораспространенным люминальным B HER2-негативным раком молочной железы не приводит к увеличению частоты полного патоморфологического ответа (RCB-0) по сравнению с химиотерапией без гормонального компонента. Частота pCR составила 10 % в обеих группах, а распределение остаточной опухолевой нагрузки по шкале RCB было сходным, что свидетельствует о сопоставимой эффективности обеих схем. Эти данные согласуются с результатами ряда предыдущих исследований, в которых также не было выявлено значимого превосходства комбинированной химиогормонотерапии по сравнению с химиотерапией или гормонотерапией в отношении достижения pCR у пациенток с HR-положительным/HER2-негативным подтипом рака молочной железы [16–19].

В литературе отмечается, что частота достижения полного патоморфологического ответа у пациенток с люминальным B HER2-негативным раком молочной железы традиционно ниже, чем при более агрессивных подтипах, таких как тройной негативный или HER2-позитивный рак. Это связано с биологическими особенностями гормонозависимых опухолей, характеризующихся более низкой чувствительностью к химиотерапии и относительно медленным темпом роста. Наши результаты подтверждают эти наблюдения и подчеркивают ограниченную роль добавления тамоксифена к стандартной химиотерапии для повышения частоты pCR в данной группе пациенток.

Важным аспектом полученных данных является хорошая переносимость обеих схем лечения. Не потребовалось снижения дозировок химиопрепаратов, серьезные нежелательные явления не были зарегистрированы, все пациентки завершили лечение в полном объеме. Это соответствует современным представлениям о безопасности комбинированных подходов и может рассматриваться как положительный фактор при выборе терапии в клинической практике.

С клинической точки зрения отсутствие прироста частоты pCR при добавлении тамоксифена к интенсивному режиму ddAC–T требует пересмотра роли одновременной эндокринной блокады в неоадъювантном периоде у пациенток с люминальным В HER2-негативным РМЖ. Возможное объяснение заключается в том, что тамоксифен, обладая частичным агонистическим эффектом в отношении эстрогеновых рецепторов в некоторых тканях, может ослаблять цитотоксическое действие химиотерапии за счет замедления пролиферации и снижения доли клеток в S-фазе, что парадоксальным образом уменьшает чувствительность к антимитотическим агентам (паклитакселу) и алкилирующим соединениям [20][21]. Альтернативно длительная экспозиция тамоксифена способна индуцировать адаптивные механизмы резистентности через активацию PI3K/Akt/mTOR-пути или перекрестную реакцию с HER2-сигнализацией даже при отсутствии амплификации гена ERBB2 [22]. В недавнем метаанализе NeoERA (n = 1247) также не обнаружено преимущества добавления тамоксифена к неоадъювантной химиотерапии на основе антрациклинов и таксанов, однако отмечена тенденция к улучшению безрецидивной выживаемости при длительной адъювантной гормонотерапии после pCR [23]. Это подчеркивает, что отсутствие влияния на pCR не исключает потенциальной пользы в отношении отдаленных исходов, особенно у пациенток с высокими уровнями экспрессии ER и низкой исходной пролиферативной активностью. С практической точки зрения наши данные не поддерживают рутинное добавление тамоксифена к интенсивной неоадъювантной химиотерапии у женщин с люминальным В РМЖ, однако не исключают индивидуального подхода у пациенток с противопоказаниями к ингибиторам ароматазы или при необходимости длительного предоперационного эндокринного воздействия [24].

Ограничением настоящего исследования является относительно небольшая выборка пациенток и отсутствие долгосрочного наблюдения за отдаленными результатами лечения, такими как безрецидивная и общая выживаемость. Кроме того, исследование не включало оценку качества жизни пациенток, что также может иметь значение при выборе оптимальной схемы терапии.

Согласно данным зарубежной литературы об эффективности гормонотерапии в неоадъювантном режиме при HR-позитивном/HER2-негативном РМЖ нет единого мнения. В нескольких крупных клинических исследованиях III фазы продемонстрирована эффективность добавления гормонотерапии [25]. В исследовании P024 при сравнении четырех месяцев предоперационной терапии летрозолом и тамоксифеном у женщин в постменопаузе продемонстрировано увеличение частоты объективных ответов (55 % для группы летрозола; 36 % для группы тамоксифена, р < 0,001) и частоты органосохраняющих операций (45 % для группы летрозола; 35 % для группы тамоксифена, р = 0,022) [26].

Сравнение эффективности анастразола и тамоксифена с овариальной супрессией в неоадъюванте у женщин в пременопаузе проводилось в исследовании STAGE, где частота объективного ответа в группе анастрозола составила 70,4 %, в группе тамоксифена — 50,5 % (р = 0,04) [27].

В двух других крупных клинических исследованиях, PROACT и IMPACT, также проводилось сравнение эффективности неоадъювантной гормональной терапии тамоксифеном и анастрозолом у пациенток с гормонопозитивным раком молочной железы. В обоих исследованиях анастрозол продемонстрировал сопоставимую с тамоксифеном частоту объективных ответов. В исследовании PROACT частота объективных ответов составила 49,7 % в группе анастрозола и 39,7 % в группе тамоксифена (р > 0,05), тогда как в исследовании IMPACT эти показатели были 37 и 36 % соответственно (р > 0,05) [28]. Кроме того, в исследовании PROACT была отмечена тенденция к увеличению частоты выполнения органосохраняющих операций в группе анастрозола (43,0 %) по сравнению с группой тамоксифена (30,8 %). Однако в исследовании IMPACT аналогичная разница не достигла статистической значимости. Таким образом, анастрозол не уступает тамоксифену по эффективности в отношении частоты объективных ответов, а также может способствовать увеличению доли органосохраняющих вмешательств, хотя этот эффект требует дальнейшего подтверждения в более масштабных исследованиях.

Проведен ряд клинических исследований, направленных на сравнение эффективности различных ингибиторов ароматазы (ИА) между собой, а также их комбинации с фулвестрантом. Однако ни одно из этих исследований не выявило статистически значимого преимущества какого-либо ИА над другим. В частности, в исследовании II фазы ACOSOG Z1031 не было обнаружено существенных различий в частоте клинического ответа между экземестаном (60,5 %; 95 % ДИ: 51,3–69,1 %), летрозолом (70,9 %; 95 % ДИ: 62,2–78,6 %) и анастрозолом (69,1 %; 95 % ДИ: 57,6–74,9 %), а также в частоте выполнения органосохраняющих операций. Таким образом, данные исследования подтверждают сопоставимую эффективность различных ИА в неоадъювантной терапии гормонопозитивного рака молочной железы [29].

Учитывая имеющиеся данные об эффективности гормонотерапии в неоадъювантном лечении HR-позитивного/HER2-негативного РМЖ, в последующих исследованиях были предприняты попытки сравнения эффективности гормонотерапии с химиотерапией.

Согласно данным исследования GEICAM/2006–03, в котором проводилось сравнение неоадъювантной гормональной терапии экземестаном и неоадъювантной химиотерапии по схеме 4EC-4T, статистически значимых различий в частоте клинического ответа между группами выявлено не было (48 % в группе экземестана против 66 % в группе химиотерапии; p = 0,075) [30]. Однако была отмечена тенденция к менее благоприятным исходам в группе экземестана у пациенток в пременопаузе, а также у пациенток с высоким уровнем Ki-67 (люминальный подтип В). Эти результаты подчеркивают, что эффективность экземестана может быть ограничена у пациенток с более агрессивными биологическими характеристиками опухоли.

В исследовании NEST, где сравнивали эффективность неоадъювантной химиотерапии по схеме 4 АС-4 Т с гормональной терапией тамоксифеном и овариальной супрессией у пременопаузальных пациенток, частота полного или частичного ответа составила 83,7 % в группе химиотерапии против 52,9 % в группе гормональной терапии (p < 0,001) [31].

Отсутствие значимого преимущества комбинированной терапии указывает на необходимость поиска новых терапевтических стратегий, включая таргетные и иммунотерапевтические подходы, а также дальнейшее изучение предикторов ответа на лечение.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование показало, что добавление гормональной терапии (тамоксифена) к стандартной неоадъювантной химиотерапии по схеме 4ddAC–4T у пациенток с местнораспространенным люминальным B HER2-негативным раком молочной железы не увеличивает частоту полного патоморфологического ответа. Частота pCR составила 10 % в обеих группах, что свидетельствует о сопоставимой эффективности обеих схем лечения. Обе схемы лечения характеризовались хорошей переносимостью и отсутствием серьезных нежелательных явлений. Все пациентки успешно завершили лечение и были прооперированы.

Полученные данные подтверждают ограниченную роль тамоксифена в комбинации с химиотерапией для повышения эффективности неоадъювантного лечения у данной категории пациенток. Результаты исследования подчеркивают необходимость дальнейших исследований, направленных на разработку новых терапевтических стратегий и индивидуализацию подходов к лечению.