Preview

Креативная хирургия и онкология

Расширенный поиск

Третичные лимфоидные структуры и прогноз при раке (краткий обзор)

https://doi.org/10.24060/2076-3093-2019-9-4-293-296

Полный текст:

Аннотация

Данный краткий обзор посвящен роли третичных лимфоидных структур в онкологическом процессе. Проведенные за последние десять лет исследования проливают свет на функции таких структур при различных заболеваниях и их роль в прогрессировании патологического процесса или разрешении заболевания. Данные некоторых ученых подтверждают взаимосвязь между присутствием опухолеспецифических (опухолеассоциированных) третичных лимфоидных структур и благоприятным прогнозом у пациентов с различными онкологическими заболеваниями, что позволяет предположить участие третичных лимфоидных структур в эффективных локальных противоопухолевых иммунных реакциях. Однако определяющих доказательств в пользу содействия третичных лимфоидных структур иммунным процессам in vivo на данный момент нет, а имеющиеся в настоящее время сведения носят главным образом коррелятивный характер.
Следует особо подчеркнуть, что клиническая значимость третичных лимфоидных структур колеблется от разрушительной до защитной, что свидетельствует о необходимости более четкого понимания структуры и функции этих структур, отличающихся в зависимости от конкретной ситуации, до проведения клинического таргетинга.

Для цитирования:


Рустамханов Р.А., Ганцев К.Ш., Турсуметов Д.С. Третичные лимфоидные структуры и прогноз при раке (краткий обзор). Креативная хирургия и онкология. 2019;9(4):293-296. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2019-9-4-293-296

For citation:


Rustamkhanov R.A., Gantsev K.S., Tursumetov D.S. Tertiary Lymphoid Structures and Cancer Prognosis (Brief Review). Creative surgery and oncology. 2019;9(4):293-296. (In Russ.) https://doi.org/10.24060/2076-3093-2019-9-4-293-296

Иммунотерапия в настоящее время является наиболее быстро развивающейся областью клинической онко­логии и предоставляет беспрецедентную возможность для эффективного лечения и даже лечения некоторых ранее неизлечимых злокачественных новообразова­ний. Растет осознание того факта, что успех примене­ния химиотерапии, при которой заболевание пациен­та может стабилизироваться с длительным периодом ремиссии, также зависит от длительности индукции противоопухолевого иммунного ответа. Локальные иммунные реакции подвержены динамическим из­менениям, которые сопровождают переход от ранее существовавшего иммунного ответа к вызванному терапией иммунному ответу. В результате возникает им­мунный субстрат, который определяется плотностью, составом, функциональным состоянием и организаци­ей лейкоцитарного инфильтрата опухоли, и может дать информацию, имеющую отношение к прогнозу ответа на лечение и различным другим фармакодинамическим параметрам. Разработанные технологии могут быть ис­пользованы для изучения иммунного субстрата опу­холей и для получения биомаркеров, которые помогут ускорить внедрение индивидуальных подходов к лече­нию для каждого пациента, а также мониторинг ответа на противоопухолевую терапию [1].

Третичные лимфоидные структуры (ТЛС) — эктопиче­ские лимфоидные агрегаты, появляющиеся в результате неолимфогенеза, возникающего при хроническом вос­палении. В частности, ТЛС обнаруживаются в опухо­лях, где они генерируют локальные и системные проти­воопухолевые реакции [2].

Результаты неолимфогенеза зависят как от характера заболевания, вызвавшего этот процесс, так и от осо­бенностей иммунного ответа [3]. В многочисленных публикациях последних лет оценивался прогноз, свя­занный с наличием ТЛС в различных типах опухолей. Для их количественного определения применялось несколько стратегий. Исторически первым методом измерения плотности ТЛС было количественное опре­деление зрелых дендритных клеток (ДК) (DC-Lamp+) в агрегатах клеток CD3+ T [4, 5]. И хотя это было до­статочно сложно из-за относительно небольшого коли­чества ДК (DC-Lamp+) в некоторых опухолях (по срав­нению с другими иммунными популяциями), группа ученых из Исследовательского центра Cordeliers опи­сала его как наиболее точный маркер для количествен­ной оценки ТЛС [6, 7]. На данный момент в восьми пу­бликациях говорится об обнаружении положительной связи между повышенной плотностью ДК (DC-Lamp+) и прогнозом при нескольких типах опухолей, включая немелкоклеточный рак легкого [4, 8, 9], меланому [5], карциному почек, рак молочной железы и колоректаль­ный рак [10-12].

Анализ уровней экспрессии генов, связанных с ТЛС, позволяет быстро оценить прогностическое влияние этих иммунных агрегатов на большие ретроспективные когорты опухолей. До настоящего времени шесть ис­следований были посвящены оценке прогностическо­го влияния повышенной экспрессии генов, связанных с ТЛС, при раке. Несмотря на неоднородность ТЛС- сигнатур, была обнаружена значимая корреляция с хо­рошим прогнозом при меланоме [13], колоректальном раке [14, 15] и раке желудка [16]. Интересно, что ТЛС, обнаруженные в воспалительных зонах гепатоцеллю- лярной карциномы (ГЦК), коррелируют с повышенным риском поздних рецидивов и тенденцией к снижению общей выживаемости после резекции ГЦК. Данный результат может отражать неожиданную роль ТЛС, выступающих в качестве ниши для клеток-предше- ственниц ГЦК, посредством локального производства лимфотоксина-β [17, 18].

Другим подходом, который был использован для оцен­ки плотности ТЛС при раке, является количественное определение агрегатов B-клеток с помощью иммуно­гистохимии (ИГХ) (агрегаты или островковые клетки CD20+ B). В большинстве публикаций, измеряющих агрегаты CD20+ (четыре из пяти), на которые прихо­дится 349 проанализированных опухолей, установлено, что увеличение плотности этой популяции коррелиру­ет с хорошим прогнозом при некоторых новообразо­ваниях, таких как немелкоклеточный рак легкого [8], метастазы в печень при колоректальном раке [19], рак желудка [16] и рак ротовой полости [20]. В большинстве исследований количественной оценки агрегатов клеток CD3+ Т и агрегатов иммунных клеток (после окрашива­ния гематоксилином) также было обнаружено положи­тельное влияние на прогноз пациента. Однако было об­наружено, что большое количество агрегатов В-клеток или Т-клеток не оказывает влияния на прогноз при раке желчных путей и при колоректальном раке III стадии соответственно [2]. Необходимы дальнейшие исследо­вания, чтобы выяснить, отражает ли это то, что подсчет клеточных агрегатов не является точным методом ко­личественной оценки ТЛС или функционального нару­шения ТЛС при этих двух типах рака.

В целом, несмотря на неоднородность методов, исполь­зуемых для количественной оценки ТЛС, в большинстве исследований постоянно обнаруживается корреляция между высокой плотностью ТЛС и продолжительной выживаемостью пациента при более чем 10 различных типах рака. Необходимо предпринять дальнейшие уси­лия для оптимизации методов количественной оценки ТЛС. Действительно, использование многоцветного иммуногистохимического исследования облегчит их характеристику, позволяя одновременно обнаруживать все основные типы клеток и предоставляя обширный анализ их клеточной сложности.

Ряд исследований предполагает, что ТЛС являются сай­тами для генерации и поддержания адаптивных проти­воопухолевых ответов [21]. Таким образом, индукция ТЛС может быть использована в качестве терапевти­ческого вмешательства для лучшего контроля опухоли и продления выживаемости больных раком. Посколь­ку лимфатические узлы и ТЛС имеют много общего в отношении клеточного состава и организации, рас­шифровка механизмов лимфоидного органогенеза по­зволяет сначала выделить некоторые предполагаемые ключевые молекулы, которые могут поддерживать не­огенез ТЛС.

Облегчая прямое проникновение наивных CCR7+ Т-клеток и CXCR5+ B-клеток в опухоли через высокие эндотелиальные венулы, ТЛС позволяют Т-клеткам дифференцироваться в эффекторные клетки при кон­такте со зрелыми ДК и B-клетками с образованием заро­дышевого центра, защищенного от иммуносупрессив- ной среды микроокружения опухоли. Следовательно, ТЛС представляют собой сайты для индукции и под­держания местных и системных противоопухолевых ответов, которые обеспечивают долговременную за­щиту от метастазирования и, значит, коррелируют с хорошим прогнозом для пациентов. Действительно, терапия, направленная на увеличение образования ТЛС, может позволить генерировать противоопухо­левые ответы непосредственно in situ и будет полезна для пациентов с высокой мутационной нагрузкой. ТЛС также может представлять собой биомаркеры противо­опухолевого ответа у пациентов, проходящих иммуно­терапию. Таким образом, индукция ТЛС наблюдалась у пациентов с раком шейки матки, вакцинированных ДНК ВПЧ [22] или G-VAX [23], и можно предположить, что сигнатура ТЛС может быть использована для до­казательства ответа на терапию, которая разблокирует адаптивные иммунные ответы.

Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсут­ствует.

Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.

Об авторах

Р. А. Рустамханов
Башкирский государственный медицинский университет
Россия

Рустамханов Расул Айдарович — ассистент кафедры онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИДПО

450008, Уфа, ул. Ленина, 3



К. Ш. Ганцев
Башкирский государственный медицинский университет; Республиканский клинический онкологический диспансер
Россия

Ганцев Камиль Шамильевич — д.м.н., профессор кафедры онкологии, врачонколог урологического отделения № 7

450008, Уфа, ул. Ленина, 3;
450054, Уфа, пр-т Октября, 73/1



Д. С. Турсуметов
Башкирский государственный медицинский университет
Россия

Турсуметов Давлат Сайтмуратович — к.м.н., доцент кафедры онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИДПО

450008, Уфа, ул. Ленина, 3



Список литературы

1. Fridman W.H., Zitvogel L., Sautès-Fridman C., Kroemer G. The immune contexture in cancer prognosis and treatment. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(12):717–34. DOI: 10.1038/nrclinonc.2017.101

2. Sautès-Fridman C., Lawand M., Giraldo N.A., Kaplon H., Germain C., Fridman W.H., et al. Tertiary lymphoid structures in cancers: prognostic value, regulation, and manipulation for therapeutic intervention. Front Immunol. 2016;7:407. DOI: 10.3389/fi mmu.2016.00407

3. Guo J., Qian J., Zhang R. The pathological features of ectopic lymphoid neogenesis in idiopathic dacryoadenitis. BMC Ophthalmol. 2016;16:66. DOI: 10.1186/s12886-016-0250-0

4. Dieu-Nosjean M.C., Antoine M., Danel C., Heudes D., Wislez M., Poulot V., et al. Long-term survival for patients with non-small-cell lung cancer with intratumoral lymphoid structures. J Clin Oncol. 2008;26(27):4410–7. DOI: 10.1200/ JCO.2007.15.0284

5. Ladányi A., Kiss J., Somlai B., Gilde K., Fejos Z., Mohos A., et al. Density of DC-LAMP(+) mature dendritic cells in combination with activated T lymphocytes infiltrating primary cutaneous melanoma is a strong independent prognostic factor. Cancer Immunol Immunother. 2007;56(9):1459–69. DOI: 10.1007/s00262-007-0286-3

6. Dieu-Nosjean M.C., Giraldo N.A., Kaplon H., Germain C., Fridman W.H., Sautès-Fridman C. Tertiary lymphoid structures, drivers of the anti-tumor responses in human cancers. Immunol Rev. 2016;271(1):260–75. DOI: 10.1111/imr.12405

7. Dieu-Nosjean M.C., Goc J., Giraldo N.A., Sautès-Fridman C., Fridman W.H. Tertiary lymphoid structures in cancer and beyond. Trends Immunol. 2014;35(11):571–80. DOI: 10.1016/j.it.2014.09.006

8. Germain C., Gnjatic S., Tamzalit F., Knockaert S., Remark R., Goc J., et al. Presence of B cells in tertiary lymphoid structures is associated with a protective immunity in patients with lung cancer. Am J Respir Crit Care Med. 2014;189(7):832–44. DOI: 10.1164/rccm.201309-1611OC

9. Goc J., Germain C., Vo-Bourgais T.K., Lupo A., Klein C., Knockaert S., et al. Dendritic cells in tumor-associated tertiary lymphoid structures signal a Th1 cytotoxic immune contexture and license the positive prognostic value of infiltrating CD8 + T cells. Cancer Res. 2014;74(3):705–15. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-13-1342

10. Giraldo N.A., Becht E., Pagès F., Skliris G., Verkarre V., Vano Y., et al. Orchestration and prognostic significance of immune checkpoints in the microenvironment of primary and metastatic renal cell cancer. Clin Cancer Res. 2015;21(13):3031–40. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2926

11. Martinet L., Filleron T., Le Guellec S., Rochaix P., Garrido I., Girard J.P. High endothelial venule blood vessels for tumor-infiltrating lymphocytes are associated with lymphotoxin β-producing dendritic cells in human breast cancer. J Immunol. 2013;191(4):2001–8. DOI: 10.4049/jimmunol.1300872

12. Remark R., Alifano M., Cremer I., Lupo A., Dieu-Nosjean M.C., Riquet M., et al. Characteristics and clinical impacts of the immune environments in colorectal and renal cell carcinoma lung metastases: influence of tumor origin. Clin Cancer Res. 2013;19(15):4079–91. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR- 12-3847

13. Messina J.L., Fenstermacher D.A., Eschrich S., Qu X., Berglund A.E., Lloyd M.C., et al. 12-chemokine gene signature identifies lymph node-like structures in melanoma: potential for patient selection for immunotherapy? Sci Rep. 2012;2:765. DOI: 10.1038/srep00765

14. Coppola D., Nebozhyn M., Khalil F., Dai H., Yeatman T., Loboda A., et al. Unique ectopic lymph node-like structures present in human primary colorectal carcinoma are identified by immune gene array profiling. Am J Pathol. 2011;179(1):37–45. DOI: 10.1016/j.ajpath.2011.03.007

15. Bindea G., Mlecnik B., Tosolini M., Kirilovsky A., Waldner M., Obenauf A.C., et al. Spatiotemporal dynamics of intratumoral immune cells reveal the immune landscape in human cancer. Immunity. 2013;39(4):782–95. DOI: 10.1016/j. immuni.2013.10.003

16. Hennequin A., Derangère V., Boidot R., Apetoh L., Vincent J., Orry D., et al. Tumor infiltration by Tbet + effector T cells and CD20 + B cells is associated with survival in gastric cancer patients. Oncoimmunology. 2016;5(2):e1054598. DOI: 10.1080/2162402X.2015.1054598

17. Finkin S., Yuan D., Stein I., Taniguchi K., Weber A., Unger K., et al. Ectopic lymphoid structures function as microniches for tumor progenitor cells in hepatocellular carcinoma. Nat Immunol. 2015;16(12):1235–44. DOI: 10.1038/ ni.3290

18. Sautès-Fridman C., Fridman W.H. TLS in tumors: what lies within. Trends Immunol. 2016;37(1):1–2. DOI: 10.1016/j.it.2015.12.001

19. Meshcheryakova A., Tamandl D., Bajna E., Stift J., Mittlboeck M., Svoboda M., et al. B cells and ectopic follicular structures: novel players in anti-tumor programming with prognostic power for patients with metastatic colorectal cancer. PLoS One. 2014;9(6):e99008. DOI: 10.1371/journal.pone.0099008

20. Wirsing A.M., Rikardsen O.G., Steigen S.E., Uhlin-Hansen L., HadlerOlsen E. Characterisation and prognostic value of tertiary lymphoid structures in oral squamous cell carcinoma. BMC Clin Pathol. 2014;14:38. DOI: 10.1186/1472-6890-14-38

21. Hosmalin A., Sautès-Fridman C., Fougereau M., Yssel H., Fischer A. 50(th) Anniversary of the French Society for Immunology (SFI). Eur J Immunol. 2016;46(7):1545–7. DOI: 10.1002/eji.201670073

22. Maldonado L., Teague J.E., Morrow M.P., Jotova I., Wu T.C., Wang C., et al. Intramuscular therapeutic vaccination targeting HPV16 induces T cell responses that localize in mucosal lesions. Sci Transl Med. 2014;6(221):221ra13. DOI: 10.1126/scitranslmed.3007323

23. Lutz E.R., Wu A.A., Bigelow E., Sharma R., Mo G., Soares K., et al. Immunotherapy converts non-immunogenic pancreatic tumors into immunogenic foci of immune regulation. Cancer Immunol Res. 2014;2(7):616–31. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0027


Для цитирования:


Рустамханов Р.А., Ганцев К.Ш., Турсуметов Д.С. Третичные лимфоидные структуры и прогноз при раке (краткий обзор). Креативная хирургия и онкология. 2019;9(4):293-296. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2019-9-4-293-296

For citation:


Rustamkhanov R.A., Gantsev K.S., Tursumetov D.S. Tertiary Lymphoid Structures and Cancer Prognosis (Brief Review). Creative surgery and oncology. 2019;9(4):293-296. (In Russ.) https://doi.org/10.24060/2076-3093-2019-9-4-293-296

Просмотров: 75


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2307-0501 (Print)
ISSN 2076-3093 (Online)