Preview

Креативная хирургия и онкология

Расширенный поиск

Профилактика COVID-19-ассоциированного нарушения гемостаза у пациента со стентированными коронарными артериями. Клинический случай

https://doi.org/10.24060/2076-3093-2020-10-2-137-142

Полный текст:

Аннотация

Введение. У пациентов с COVID-19 в основе острого повреждения легких лежит воспалительная реакция и микрососудистый тромбоз. Развитие тромбовоспалительного синдрома возможно не только в эндотелии легких, идет повреждение эндотелия сердца, почек, кишечника и других жизненно важных органов, что и приводит к полиорганной недостаточности, способствуя развитию летального исхода. Лечение и профилактика инфекции, вызванной SARS-CoV-2, на территории Российской Федерации должны проводиться в соответствии с Временными методическими рекомендациями Минздрава России, которые находятся в общемировом тренде по вопросам профилактики и лечения COVID-19 и регулярно пересматриваются в связи с новыми данными об эффективности различных препаратов, в том числе и антикоагулянтов.

Материалы и методы. В данной статье мы рассмотрим клинический случай эффективного лечения пациента с COVID-19 после вмешательства на коронарных артериях через призму Временных методических рекомендаций разных версий и результатов международных клинических исследований в отношении антикоагулянтной терапии.

Результаты и их обсуждение. Ретроспективный анализ лечения пациента продемонстрировал эффективность тромбоэластографии в качестве средства быстрой оценки гиперкоагуляции крови пациента, парнапарина натрия в качестве препарата выбора среди низкомолекулярных гепаринов в условиях совместного применения с дуальной антиагрегантной терапией. Этиотропная терапия, полученная данным пациентом, сегодня считается уже малоэффективной.

Заключение. Таким образом, продемонстрирована необходимость совместного назначения антикоагулянтов и антиагрегантов пациентам с высокими факторами риска тромбоза на фоне COVID-19 при наличии показаний. В условиях трудной дифференциальной диагностики, выбора тактики ведения пациента, осуществления мониторинга антикоагуляционной и/или антиагрегационной терапии необходимо опираться не только на имеющиеся национальные рекомендации, но и на результаты последних метаанализов и международных клинических рекомендаций.

Для цитирования:


Самородов А.В., Золотухин К.Н. Профилактика COVID-19-ассоциированного нарушения гемостаза у пациента со стентированными коронарными артериями. Клинический случай. Креативная хирургия и онкология. 2020;10(2):137-142. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2020-10-2-137-142

For citation:


Samorodov A.V., Zolotukhin K.N. Prevention of COVID-19-associated Haemostasis Failure in Patient with Stented Coronary Arteries: a Clinical Case. Creative surgery and oncology. 2020;10(2):137-142. (In Russ.) https://doi.org/10.24060/2076-3093-2020-10-2-137-142

Введение

Впервые о ведущей роли нарушений в системе гемостаза при COVID-19 сообщили G. Landoni и соавт., предположив, что у пациентов в основе острого повреждения легких лежит воспалительная реакция («цитокиновый шторм») и микрососудистый тромбоз. И даже предложили термин MicroCLOTS (microvascular COVID-19 lung vessels obstructive thromboinflammatory syndrome) в качестве нового названия для COVID-19 [1]. Далее было показано, что развитие тромбовоспалительного синдрома возможно не только в эндотелии легких, но идет и повреждение сердца, почек, кишечника и других жизненно важных органов, что и приводит к полиорганной недостаточности, способствуя развитию летального исхода [2-4]. Эффективным средством в профилактике органных дисфункций в таких условиях является прием антикоагулянтов [5]. Лечение и профилактика инфекции, вызванной SARS-CoV-2, на территории Российской Федерации должно проводиться в соответствии с Временными методическими рекомендациями Минздрава России, которые находятся в общемировом тренде по вопросам профилактики и лечения COVID-19 и регулярно пересматриваются в связи с новыми данными об эффективности различных препаратов, в том числе и антикоагулянтов. В данной статье мы рассмотрим клинический случай эффективного лечения пациента с COVID-19 после вмешательства на коронарных артериях через призму Временных методических рекомендаций разных версий и результатов международных клинических исследований в отношении антикоагулянтной терапии.

Материалы и методы

Клинический случай. Пациент С., 67 лет, 03.04.2020 поступил в ГБУЗ РКБ им Г. Г. Куватова на плановую диагностическую процедуру (контрольная коронарография) с диагнозом: Ишемическая болезнь сердца. Атеросклероз коронарных артерий IV стадии, 3-й степени. Стеноз просвета левой коронарной артерии до 80 %. Транслюминальная баллонная ангиопластика со стентированием левой коронарной артерии в апреле 2017 года. Фибрилляция предсердий нормосистолическая форма. Гипертоническая болезнь III, ст. 3, риск 4. Анамнез заболевания: болеет более 3-х лет, после стентирования коронарных артерий по месту жительства не наблюдался у специалистов, с 2018 года никакого лечения не получал.

Данные инструментальных и лабораторных методов исследования:

ЭКГ: фибрилляция предсердий с ЧСС 79 в минуту. Трансторакальная эхокардиоскопия: уплотнение стенок аорты. Сократительная функция миокарда сохранена. Диастолическая дисфункция ЛЖ по 1-му типу. Незначительная эксцентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ. ФВ — 60 %.

На вторые сутки пребывания (04.04.2020) в стационаре отмечается ухудшение состояния в виде развития одышки, беспокойства, появились боли за грудиной, перевод в реанимационное отделение с подозрением на острый коронарный синдром. С целью дифференциальной диагностики проведено повторное ЭКГ (фибрилляция предсердий), компьютерная томография органов грудной клетки, маркеры повреждения миокарда и тромбоэмболии легочной артерии, превентивно УДС вен нижних конечностей.

Объективно: состояние средней степени тяжести. Сознание — ясное. Кожные покровы и видимые слизистые без особенностей, лимфатические узлы при пальпации не увеличены. Дыхание спонтанное, ДН-II, ЧД 22-24 в мин, SpO2 = 95 %. Гемодинамика стабильная. АД = 110/60 мм рт. ст. Пульс 80 уд/мин, аритмичный. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Физиологические отправления не нарушены. Т = 37,5 °C. Компьютерная томография: форма грудной клетки обычная. Плевра не изменена, признаков скопления жидкости в плевральной полости не отмечается. Легочные поля симметричные, воздушные. С обеих сторон, субплеврально, по всем полям множество участков по типу матового стекла, неправильной формы, с зонами ретикулярной структуры и консолидации. Средостение не смещено и не расширено. Сердце расположено обычно и имеет правильную конфигурацию. Лимфатические узлы паравазальной, паратрахеальной, бифуркационной и бронхиальной групп не увеличены. Диафрагма расположена обычно, контуры ее четкие и ровные. Заключение: Двусторонняя вирусная пневмония (объем поражения легких — КТ-2) (видео 1).

Видео 1. Компьютерная томография на момент поступления: видео 1 из 2. Двусторонняя вирусная пневмония.

УДС вен нижних конечностей: магистральной патологии вен нижних конечностей не выявлено.

ОАК: гемоглобин — 110 г/л, эритроциты — 3,1х109/л, Ht — 43 %, лейкоциты — 5,0х109/л, тромбоциты — 132х109/л.

Б/х: общий белок — 63 г/л, альбумин — 35 г/л, креатинин — 75 ммоль/л, мочевина — 5,9 ммоль/л, К — 4,1 ммоль/л, Na — 135 ммоль/л, глюкоза — 3,3 ммоль/л, холестерин — 5,5 ммоль/л, билирубин — 11,5 мкмоль/л, АЛТ — 25 Ед/л, АСТ — 35 Ед/л, СРБ сыворотки крови — 6 мг/л, тропонин I — отр, КФК МВ — 17 Ед/л. Коагулограмма: АПТВ — 27 с, ПВ — 20 с, фибриноген — 2,9 г/л, D-димеры — 570 нг/мл. Тромбоэластография: R — 5,8 мин, K — 1,4 мин, Angle — 74,0 град, МА — 83,4 мм, G — 25,2 К, CI — 5,6 (рис. 1).

Выставлен конкурирующий диагноз:

Двусторонняя вирусная полисегментарная пневмония. Не исключается новая коронавирусная инфекция. ДН II ст.

Несмотря на отягощенный кардиологический анамнез, от коронарографии решено воздержаться. Взят мазок из зева и носа на SARS-CoV-2, начато лечение согласно Временным методическим рекомендациям «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 4 (27.03.2020)»:

  1. Положение в прон-позиции на самостоятельном дыхании.
  2. Хлорохин 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней (начат с пятых суток).
  3. Инфузия нитратов (в начальной дозе 5 мкг/мин, с титрованием до снижения систолического артериального давления на 10 %).
  4. Антикоагулянтная терапия — парнапарин натрия (Флюксум®, Alfasigma, Italy), раствор для подкожного введения 6400 анти-XaМЕ — 2 р/сут).
  5. Принимая во внимание высокий тромбогенный потенциал по данным тромбоэластографии, имеющийся стент коронарной артерии и высокий процент стеноза нестентированной коронарной артерии, начата дуальная антиагрегационная терапия (аспирин 100 мг 1 раз/сут + клопидогрель, однократный прием нагрузочной дозы 300 мг, а затем 75 мг 1 раз/сут).

Результаты оценки состояния пациента на 08.04.2020. Объективно: состояние удовлетворительное. Сознание — ясное. Жалоб активно не предъявляет. Кожные покровы и видимые слизистые без особенностей, лимфатические узлы при пальпации не увеличены. Дыхание спонтанное, ДН-0, ЧД — 16-18 в мин, SpO2 = 98 %. Гемодинамика стабильная. АД = 124/75 мм рт. ст. Пульс 67 уд./мин, аритмичный. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Физиологические отправления не нарушены. Т = 36,6 °C.

Рисунок 1. Исходные показатели тромбоэластографии пациента до начала лечения
Figure 1. Initial thromboelastography before treatment

Рисунок 2. Показатели тромбоэластографии пациента на фоне проводимой терапии
Figure 2. Thromboelastography with background therapy

Заключение компьютерной томографии: положительная динамика в стадии разрешения (уменьшение протяженности инфильтративных изменений, формирование участков локального пневмофиброза) (видео 2).

Видео 2. КТ на 4 сутки пребывания в стационаре: видео 2 из 2. Двусторонняя вирусная пневмония

ОАК: гемоглобин — 116 г/л, эритроциты — 3,2x10 9/л, Ht — 39 %, лейкоциты — 6,3x10 9/л, тромбоциты — 134x10 9/л.

Б/х: общий белок — 67 г/л, альбумин — 38 г/л, креатинин — 47 ммоль/л, мочевина — 5,2 ммоль/л, К — 4,5 ммоль/л, Na — 137 ммоль/л, глюкоза — 3,6 ммоль/л, холестерин — 5,5 ммоль/л, билирубин — 11,4 мкмоль/л, АЛТ — 26 Ед/л, АСТ — 31 Ед/л, СРБ сыворотки крови — 3 мг/л, тропонин I — отр, КФК МВ — 19 Ед/л. Коагулограмма: АПТВ — 24 с, ПВ — 17 с, фибриноген — 3,0 г/л, D-димеры — 500 нг/мл. Тромбоэластография: R — 11,7 мин, Angle — 10,5 град, МА — 16,7 мм, G — 1,0 К, CI — 3,1 (рис. 2).

На фоне проводимых лечебных мероприятий состояние пациента улучшилось. Перевод в терапевтическое (инфекционное) отделение на 5-е сутки в связи с положительной динамикой и лабораторным подтверждением SARS-CoV-2, плановая коронарография и выписка из стационара на 14-е сутки.

Результаты и обсуждение

На сегодняшний день уже общепризнанным является тот факт, что коагулопатия при коронавирусной инфекции связана с высокой смертностью и более частым развитием тромбозов. Установлено, что микротромбы в альвеолярных капиллярах определялись в 9 раз чаще у пациентов с COVID-19, чем у пациентов, умерших от гриппа [6]. Риск тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) выше у пациентов с ОРДС, связанных с COVID-19, чем у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) других причин (6 % vs 18 %, OR 3,4 [1,7-7,3], p < 0,001) [7]. Согласно данным когортного исследования Saskia Middeldorp и др., у 20 % пациентов диагностируется венозный тромбоз, несмотря на рутинную профилактику тромбозов, из которых лишь 13 % с явной симптоматикой. Совокупные случаи ВТЭ на 7, 14 и 21-е сутки составляли 16 % (95 % ДИ, 10-22), 33 % (95 % ДИ, 23-43) и 42 % (95 % ДИ 30-54) соответственно. Кумулятивная доля венозных тромбозов была выше в отделении интенсивной терапии (26 % (95 % ДИ, 17-37), 47 % (95 % ДИ, 34-58) и 59 % (95 % ДИ, 42-72) на 7, 14 и 21-е сутки), чем в профильных/инфекционных отделениях (5,8 % (95 % ДИ, 1,4-15,0), 9,2 % (95 % ДИ, 2,6-21,0) и 9,2 % (2,6-21,0) на 7, 14 и 21-е сутки) [8]. Эти данные согласуются с результатами другого проспективного когортного исследования Dominic Wichmann и др., где показано, что массивная ТЭЛА была причиной смерти у 33 % пациентов с COVID-19 на фоне тромбоза глубоких вен, а двусторонний тромбоз глубоких вен был найден по результатам аутопсии у 25 % пациентов без признаков ТЭЛА [9].

Обращаясь к нашему клиническому случаю и клиническим рекомендациям Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH), можно отметить, что госпитализированные пациенты с COVID-19 характеризуются стандартными предрасполагающими внутренними и внешними факторами риска развития венозного тромбоза и тромбоэмболических осложнений: пожилой возраст, ожирение, вынужденная иммобилизация, онкология, пребывание в отделении интенсивной терапии, поражение коронарных сосудов, предшествующие эпизоды венозных тромбозов или известная тромбофилия [10, 11]. То есть наш пациент имел 3 фактора из 7 возможных и характеризовался 40 % вероятностью развития фатального тромбоэмболического события.

Основным маркером коагулопатии, ассоциированной с CОVID-19, является высокий уровень D-димеров. У пациентов с высоким уровнем D-димеров было обнаружено снижение летальности на фоне приема гепарина приблизительно на 20 % (32,8 % vs 52,4 %, р = 0,017) [12, 13]. Имеются отдельные сообщения, которые объясняют положительные эффекты приема гепарина на фоне COVID-19 преимущественно его неантикоагуляционными свойствами — связыванием тромбина, противовоспалительной активностью, ингибированием хемотаксиса нейтрофилов и миграции лейкоцитов, нейтрализацией положительно заряженного пептидного фактора комплемента C5a и др. [14-17]. Однако для таких выводов недостаточно клинических данных с одной стороны, с другой стороны — имеется высокая эффективность низкомолекулярных гепаринов (НМГ), которые обладают преимущественно антикоагуляционной активностью. В этой связи достаточно интересным представляется эволюция Временных методических рекомендаций Минздрава России в отношении антикоагулянтной терапии от отсутствия упоминания в ранних версиях и перечня конкретных НМГ до «... назначение НМГ как минимум в профилактических дозах, показано ВСЕМ госпитализированным пациентам и должно продолжаться как минимум до выписки. Нет доказанных преимуществ какого-либо одного НМГ по сравнению с другими...» в последней, 7-й версии, что кажется нам очень важным моментом.

В нашем клиническом случае терапия пациента проходила согласно Временным методическим рекомендациям Минздрава России 4-й версии, а лечение пациента проводилось в переформированном под инфекционный госпиталь хирургическом стационаре и хирургической реанимации (т. е. в условиях ограниченных ресурсов в плане специфической терапии), что приводило к приему этиотропной терапии с задержкой. В качестве стандартного средства профилактики ТГВ/ТЭЛА применялся парнапарин натрия — препарат из перечня ЖНВЛП с управляемой и безопасной гипокоагуляцией [18]. Однако версии 5-х и 6-х Временных методических рекомендаций, действовавших в период с 8.04 по 3.06.2020, делали бы невозможным применение данного препарата. Справедливости ради отметим, что и схема этиотропной терапии COVID-19 хлоронином признана неэффективной и отсутствует в 7-й версии рекомендаций Минздрава.

Также следует отметить отсутствие в национальных и международных клинических рекомендациях диагностических инструментов point of test care — глобальных тестов гемостаза (тромбоэластографии и тромбоэластометрии) [19]. Анализ нашего клинического случая позволяет продемонстрировать достаточную точность тромбоэластографии по оценке гиперкоагуляционного потенциала крови пациента в отличие от нормальных значений клоттинговых тестов, проводить оценку динамики коагулопатии при COVID-19 на фоне проводимых терапевтических мероприятий, что имеет первостепенное значение в условиях совместного применения антиагрегантов и антикоагулянтов. То есть в сложных условиях нецелесообразно ориентироваться только на временные рекомендации, которые могут не успевать за меняющимися подходами в терапии. В новых условиях возрастает ответственность врача, который должен применять системный подход к назначению терапии, включая анализ литературных данных и собственный клинический опыт.

Заключение

Таким образом продемонстрирована необходимость совместного назначения антикоагулянтов и антиагрегантов пациентам с высокими факторами риска тромбоза на фоне COVID-19 при наличии показаний. В условиях трудной дифференциальной диагностики, выбора тактики ведения пациента, осуществления мониторинга антикоагуляционной и/или антиагрегационной терапии необходимо опираться не только на имеющиеся национальные рекомендации, но и на результаты последних метаанализов и международных клинических рекомендаций.

Информированное согласие. Информированное согласие пациента на публикацию своих данных получено.
Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.
Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.

Список литературы

1. Ciceri F., Beretta L., Scandroglio A.M., Colombo S., Landoni G., Ruggeri A., et al. Microvascular COVID-19 lung vessels obstructive thromboinflammatory syndrome (MicroCLOTS): an atypical acute respiratory distress syndrome working hypothesis. Crit Care Resusc. 2020 Apr 15. Online ahead of print. PMID: 32294809

2. Nardelli P., Landoni G. COVID-19-Related Th romboinflammatory Status: MicroCLOTS and Beyond. General Reanimatology. 2020. Online ahead of print. DOI: 10.15360/1813-9779-2020-3-0-2

3. Th achil J., Srivastava A. SARS-2 Coronavirus-Associated Hemostatic Lung Abnormality in COVID-19: Is It Pulmonary Th rombosis or Pulmonary Embolism? Semin Th romb Hemost. 2020 May 12. Online ahead of print. DOI: 10.1055/s-0040-1712155

4. Bo Diao, Chenhui Wang, Rongshuai Wang, Zeqing Feng, Yingjun Tan, Huiming Wang, et al. Human kidney is a target for novel severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection. MedRxiv. 2020.03.04.20031120. DOI: 10.1101/2020.03.04.20031120

5. Savioli F. Is there a rationale for heparin use among severe COVID-19 patients? Einstein (Sao Paulo). 2020;18:eED5758. DOI: 10.31744/einstein_journal/2020ed5758

6. Ackermann M., Verleden S.E., Kuehnel M., Haverich A., Welte T., Laenger F., et al. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med. 2020 May 21. Online ahead of print. DOI: 10.1056/NEJMoa2015432

7. Helms J., Tacquard C., Severac F., Leonard-Lorant I., Ohana M., Delabranche X., et al. High risk of thrombosis in patients with severe SARS- CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Med. 2020;46(6):1089–98. DOI: 10.1007/s00134-020-06062-x

8. Middeldorp S., Coppens M., van Haaps T.F., Foppen M., Vlaar A.P., Müller M.C.A., et al. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID-19. J Th romb Haemost. 2020 May 5. Online ahead of print. DOI: 10.1111/jth.14888

9. Wichmann D., Sperhake J.P., Lütgehetmann M., Steurer S., Edler C., Heinemann A., et al. Autopsy fi ndings and venous thromboembolism in patients with COVID-19. Ann Intern Med. Ann Intern Med. 2020 May 6: M20-2003. DOI: 10.7326/M20-2003

10. Driggin E., Madhavan M.V., Bikdeli B., Chuich T., Laracy J., Bondi- Zoccai G., et al. Cardiovascular considerations for patients, health care workers, and health systems during the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic. J Am Coll Cardiol. 2020;75(18):2352–71. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.03.031

11. Spyropoulos A.C., Raskob G.E. New paradigms in venous thromboprophylaxis of medically ill patients. Th romb Haemost. 2017;117(9):1662–70. DOI: 10.1160/TH17-03-0168

12. Tang N., Bai H., Chen X., Gong J., Li D., Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost. 2020;18(5):1094–9. DOI: 10.1111/jth.14817

13. Iba T., Nisio M.D., Levy J.H., Kitamura N., Th achil J. New criteria for sepsis-induced coagulopathy (SIC) following the revised sepsis defi nition: a retrospective analysis of a nationwide survey. BMJ Open. 2017;7(9):e017046. DOI: 10.1136/bmjopen-2017-017046

14. Young E. The anti‐inflammatory eff ects of heparin and related compounds. Thromb Res. 2008;122(6):743–52. DOI: 10.1016/j.thromres.2006.10.026

15. Li J.P., Vlodavsky I. Heparin, heparan sulfate and heparanase in infl ammatory reactions. Thromb Haemost. 2009;102(5):823–8. DOI: 10.1160/TH09-02-0091

16. Esmon C.T. Targeting factor Xa and thrombin: impact on coagulation and beyond. Thromb Haemost. 2014;111(4):625–33. DOI: 10.1160/TH13-09-0730

17. Poterucha T.J., Libby P., Goldhaber S.Z. More than an anticoagulant: Do heparins have direct anti‐infl ammatory eff ects? Th romb Haemost. 2017;117(3):437–44. DOI: 10.1160/TH16-08-0620

18. Морозов К.М., Колбин А.С., Галанкин Т.Л. Сетевой метаанализ эффективности применения парнапарина для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений при хирургических вмешательствах. Тромбоз, гемостаз и реология. 2018;(1):31–9. DOI: 10.25555/THR.2018.1.0821

19. Govil D., Pal D. Point-of-care Testing of Coagulation in Intensive Care Unit: Role of Th romboelastography. Indian J Crit Care Med. 2019;23(Suppl 3):S202–6. DOI: 10.5005/jp-journals-10071-23253


Об авторах

А. В. Самородов
Башкирский государственный медицинский университет
Россия

Самородов Александр Владимирович — д.м.н., кафедра анестезиологии и реаниматологии с курсом ИДПО.

 



К. Н. Золотухин
Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова
Россия

Золотухин Константин Николаевич — к.м.н., анестезиолого-реанимационное отделение № 1.



Дополнительные файлы

1. 1. Компьютерная томография на момент поступления: видео 1 из 2. Двусторонняя вирусная пневмония.
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (83MB)    
Метаданные
2. 2. КТ на 4 сутки пребывания в стационаре: видео 2 из 2. Двусторонняя вирусная пневмония
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (82MB)    
Метаданные

Для цитирования:


Самородов А.В., Золотухин К.Н. Профилактика COVID-19-ассоциированного нарушения гемостаза у пациента со стентированными коронарными артериями. Клинический случай. Креативная хирургия и онкология. 2020;10(2):137-142. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2020-10-2-137-142

For citation:


Samorodov A.V., Zolotukhin K.N. Prevention of COVID-19-associated Haemostasis Failure in Patient with Stented Coronary Arteries: a Clinical Case. Creative surgery and oncology. 2020;10(2):137-142. (In Russ.) https://doi.org/10.24060/2076-3093-2020-10-2-137-142

Просмотров: 337


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2307-0501 (Print)
ISSN 2076-3093 (Online)