Ингаляционный полимиксин в лечении пожилых пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией, вызванной Klebsiella pneumoniae

Введение

Одним из новых и недостаточно изученных направлений в современной пульмонологии является ингаляционное введение антибактериальных препаратов (АБП). К воз­можным преимуществам данного метода использования АБП относятся: доставка препарата непосредственно в очаг инфекции, достижение высокой концентрации антибиотика в трахеобронхиальном секрете и уменьше­ние риска развития системной токсичности [1].

Крупные рандомизированные контролируемые испы­тания, посвященные целесообразности применения ингаляционных антибиотиков (ИА), в настоящее время отсутствуют, поэтому Европейское общество клиниче­ской микробиологии и инфекционных болезней не ре­комендует их рутинное применение [2]. Однако данные метаанализа Американского общества инфекционных болезней указывают на то, что сочетание ИА с систем­ными увеличивает частоту разрешения нозокомиаль­ной пневмонии без влияния на летальность и частоту развития побочных эффектов [3].

К наиболее частым АБП, которые вводятся ингаляци­онным путем, относятся аминогликозиды и полимиксин Е (колистин). Существуют ряд работ, в основе кото­рых лежало одновременное применение внутривенных форм полимиксина и ингаляции колистина, их резуль­таты были следующими: снижение летальности и более быстрое разрешение пневмонии, вызванной устойчи­выми грамотрицательными бактериями; большая ча­стота эрадикации возбудителя из мокроты; более бы­стрый перевод пациентов на самостоятельное дыхание [4][5][6]. Однако данные исследования были выполнены на популяции пациентов с нозокомиальной пневмони­ей. Оценка целесообразности использования ингаля­ционного полимиксина при тяжелой внебольничной пневмонии пока еще неизвестна [1][6].

Целью нашей работы было проведение сравнительно­го анализа групп пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией, вызванной Klebsiella pneumoniae, получав­ших и не получавших ингаляционный колистин (ИК).

Материалы и методы

Дизайн исследования — ретроспективное многоцентро­вое контролируемое нерандомизированное исследова­ние, которое проводилось на базе отделений реанима­ции и интенсивной терапии (ОРИТ) терапевтического профиля клиник СЗГМУ им. И.И. Мечникова г. Санкт-Петербурга (30 пациентов) и республиканской клиниче­ской больницы им. Г.Г. Куватова г. Уфы (15 пациентов), за период 2016-2020 гг. Критерии включения: клинико­лабораторный и рентгенологический диагноз тяжелой внебольничной пневмонии (ТВП), ассоциированной с Klebsiella pneumoniae, с оценкой по шкале SOFA (Sepsisrelated Organ Failure Assessments Score) 2 и более баллов. Заболевание развилось вне стационара или позже 4 не­дель с момента выписки и купирования из стационара, возраст >65 лет. Все пациенты находились на искусствен­ной вентиляции легких (ИВЛ). Исследуемые больные были разделены на две группы: 1-я группа — пациенты, получавшие ингаляционный колистин (20 человек);

2-я группа — пациенты, не получавшие колистин, кото­рым назначена этиотропная антибактериальная терапия (АБТ) в соответствии с профилем чувствительности (25 пациентов). В дальнейшем группа пациентов, получав­ших ИК, была разделена с учетом исходов также на 2 под­группы: а-подгруппа — выжившие пациенты (10 человек), в-подгруппа — умершие пациенты (10 человек).

Всем пациентам проводилось рентгенологическое ис­следование органов грудной клетки (ОГК); при затруд­нении в постановке диагноза и оценки эффективности маневра рекрутмента — спиральная компьютерная то­мография. Для оценки эффективности терапии, а также оценки сроков разрешения пневмонии рентгенологи­ческие методы исследования проводились в динамике. Кроме того, пациентам выполнялись стандартные ла­бораторные исследования: клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмма, анализ крови на С-реактивный белок (С-РБ) и прокальцитонин (РСТ). С целью иденти­фикации этиологического фактора пневмонии в крат­чайшее время от момента поступления производился забор промывных вод бронхов. С целью быстрой иден­тификации возбудителя в гемокультуре проводился за­бор крови во флаконы BacT/ALERT® 3D (метод MALDI-TOF). Проводились оценка структуры эмпирической и этиотропной антибактериальной терапии, сравни­тельный анализ лабораторных данных между группа­ми пациентов, оценивалась длительность проведения инвазивной респираторной поддержки, а также время разрешения пневмонии. Тяжесть состояния пациентов оценивалась по шкалам SOFA, PSI/ PORT (Pneumonia Outcomes Research Team), APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation).

При бактериологическом исследовании образцов про­мывных вод из трахеобронхиального дерева у всех 35 пациентов выявлена K. pneumoniae в количестве 10⁵ КОЕ и более. 20 пациентам из исследуемой группы вводился ингаляционный колистин в дозе 2 млн Ед 3 раза в сутки через небулайзеры, встроенные в аппа­раты искусственной вентиляции легких (ИВЛ) фирмы Hamilton. Частота выявления бактериемии в нашем исследовании составила 61,1 % (28 пациентов). Бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) выявлены у 26 пациентов (57,7 %). С целью обнаружения бета-лактамаз использовались фенотипические методы, для дальнейшей верификации генов резистентно­сти — метод полимеразной цепной реакции (ПЦР). Продуценты бета-лактамаз (карбапенемаз) были вы­явлены у 23 (51,1 %) пациентов, среди пациентов, получавших колистин, — 18 человек (90 %); и были представлены в основном КРС (Klebsiella Pneumoniae Carbapenemase) и NDM (металло-бета-лактамазы) — 16 пациентов (35,5 %), у 7 пациентов (15,5 %) обнаруже­ны сериновые бета-лактамазы, относящиеся к классу OXA. Полирезистентные микроорганизмы отмечались у 32 (71,1 %) больных, чувствительные только к одному антибиотику — у 15 пациентов (33,3 %). Статистическая обработка результатов проводилась в операционной среде Windows XP с использованием статистической программы Statistica 6.0. При нормаль­ном распределении показателей применялись методы параметрической статистики (критерий Стьюдента, коэффициент линейной корреляции Пирсона), для по­казателей, не имеющих нормального распределения, вычислялась медиана. Достоверность различий оцени­валась по критерию Манна — Уитни.

Результаты

Структура стартовой эмпирической антибактериаль­ной терапии исследуемых пациентов представлена на рисунке 1.

Рисунок 1. Структура эмпирической АБТ исследуемых пациентов
Figure 1. Structure of empirical antibacterial therapy in study cohorts

При использовании цефтаролина в качестве лекар­ственного препарата, назначаемого эмпирически, про­цент летальных исходов составил 25 % (6 пациентов). В группе пациентов, принимавших комбинацию за­щищенных аминопенициллинов (ЗАП), процент ле­тальных исходов составил 37,5 % (9 пациентов), схожие данные получены среди пациентов, получавших ЗАП в качестве монотерапии, — 37,5 % (9 пациентов).

Стоит отметить, что наибольшая частота летальных ис­ходов была в группе пациентов, получавших в комбина­ции с колистином монотерапию меропенемом (75 % — 3 пациента), тогда как в группе меропенем + линезолид это были 3 пациента — 37,5 %, а в группе ванкомицин + меропенем 4 пациента — 50 %. Решение о добавлении в схемы терапии антибактериальных препаратов, ко­торые оказывают бактерицидное действие преимуще­ственно на грамположительную флору, принималось исходя из данных локального бактериологического мо­ниторинга отделения.

В таблице 1 представлена сравнительная характери­стика клинических данных пациентов, получавших и не получавших ингаляционный колистин в схемах этиотропной АБТ.

Таблица 1. Сравнительная характеристика клинических и лабораторных данных пациентов, получавших и не получавших ингаляционный колистин в схемах этиотропной АБТ
Table 1. Clinical and laboratory profile comparison in patients receiving and not receiving inhaled colistin in etiotropic therapy

Согласно данным, представленным в таблице 1, ос­новные клинические и лабораторные характеристики у пациентов достоверно не отличались. Также не было отмечено различий при балльной оценке по шкалам тя­жести состояния и прогноза. Обращает на себя внима­ние примерно одинаковая летальность в данных груп­пах пациентов. Однако были получены статистически значимые отличия в сроках длительности ИВЛ и раз­решения пневмонии в данной группе пациентов.

В таблице 2 представлены данные сравнительного ана­лиза клинических и лабораторных данных, а также балльных метрик в сравниваемых подгруппах больных. Стоит отметить, что достоверная разница была получе­на в балльной оценке по шкале SOFA на момент исхода, что выглядит вполне логичным, учитывая типы исхо­дов пациентов. Отмечены достоверные отличия в уров­не РСТ. Любопытно, что не была получена статистиче­ски значимая разница в сроках проведения ИВЛ, хотя респираторный индекс достоверно отличался у сравни­ваемых подгрупп пациентов.

Таблица 2. Сравнение пациентов, получивших ИК, в зависимости от выживаемости
Table 2. Comparison of patients with inhaled colistin therapy by survival

Обсуждение

Представленные нами данные свидетельствуют о том, что рекомендуемая национальными клиническими рекомендациями стартовая антибактериальная те­рапия внебольничной пневмонии часто требует кор­рекции при тяжелом ее течении у пожилых больных. Кроме того, относительно большая доля бактериемии при нашем исследовании, вероятно, также обуслов­лена особенностями исследуемой группы, а именно, в исследование были включены пожилые пациенты с коморбидной патологией. Высокая частота детекции возбудителей с множественной устойчивостью к анти­бактериальным препаратам (57,4 % пациентов), выяв­ленная в нашем исследовании, в целом перекликается с данными современных исследований [6][7]. Мы счи­таем, что этот факт объясняется еще и тем, что данная категория пациентов имеет частую кратность госпи­тализаций, увеличенное число имплантированных инвазивных «девайсов», а также ареактивную иммун­ную систему.

В целом неэффективность и отсутствие прямого вли­яния на летальность эмпирической АБТ можно объ­яснить самим возбудителем, а также большой долей БЛРС, что весьма характерно для Kl. pneumoniae [7]. Отсутствие достоверной разницы в возрасте и в балль­ной оценке коморбидной патологии говорит о том, что данные факторы риска не являлись значимыми в нашем исследовании, хотя могли вносить свой вклад в развитие полиорганной недостаточности и даль­нейшую функцию внешнего дыхания после выписки из стационара [9]. Наличие лимфопении (абсолютное число ЛЦ < 1,2×10⁹/л) и гипоальбуминемии в обеих группах пациентов указывают на исходные иммуносу­прессию и нутритивную недостаточность среди паци­ентов пожилого возраста с коморбидной патологией. Доказано, что данный клинико-лабораторный сим­птомокомплекс достоверно ухудшает прогноз инфек­ционных заболеваний [9][10].

По нашим результатам, использование шкал SOFA и APACHE II не дает возможности стратификации и определения дальнейшего прогноза на этапе госпита­лизации в ОРИТ, что согласуется с данными современ­ных исследователей [8][9]. Однако в нашем исследова­нии также достоверно показано (р < 0,0001), что шкала SOFA может использоваться в качестве одного из ин­струментов оценки эффективности терапии, в том чис­ле антибактериальной [11]. При анализе данных лабо­раторных исследований, достоверно показано (р = 0,07), что прокальцитонин как один из биомаркеров сепсиса и ТВП обладает прогностическими свойствами, а также является одним из инструментов оценки эффективно­сти антибактериальной терапии [11][12].

Сроки ИВЛ статистически значимо (р = 0,04) раз­личались между группами пациентов, получавших и не получавших ИК, что соответствует данным более крупных исследований. Также при сравнении пациен­тов, находившихся на ИВЛ, отмечалось достоверное снижение сроков разрешения пневмонии по данным инструментальных исследований в группе пациен­тов, получавших ИК [6, 12]. Однако в нашем иссле­довании не было установлено достоверной разницы между сроками ИВЛ (р = 0,09) у выживших и умерших пациентов, получавших ИК, вероятно, из-за незначи­тельной выборки пациентов. Часто эффективность ингаляционных антибиотиков активно подвергается критике, при этом ссылаются на отсутствие снижения летальности при их применении [13]. Также не реко­мендуется рутинное использование ИК при тяжелой пневмонии у пациентов, сохранивших приемлемую чувствительность к внутривенным антибиотикам [14]. Однако согласно проведенному в нашей стране исследованию применение ингаляционных антибио­тиков, в том числе ИК, до сих пор имеет значитель­ное распространение, особенно при нозокомиальных пневмониях [15].

Необходимо отметить, что наша работа имела некото­рые ограничения. Одним из основных недостатков ис­следования явилось то, что выборка пациентов была от­носительно небольшой и отсутствовала рандомизация. Выявленные результаты невозможно экстраполировать на всю популяцию ввиду малочисленности исследуе­мой выборки, что требует дальнейшего подтверждения полученных результатов на более значимой выборке больных.

Выводы

Необходим учет факторов риска наличия полирези­стентных возбудителей у пациентов с тяжелой внеболь­ничной пневмонией при выборе стартовой эмпириче­ской антибактериальной терапии.

Добавление ингаляционного полимиксина в схему те­рапии тяжелой внебольничной пневмонии, вызванной Kl. pneumoniae, достоверно снижает длительность ИВЛ и сроки разрешения пневмонии у пациентов пожилого и старческого возраста, но не влияет на выживаемость.