Preview

Креативная хирургия и онкология

Расширенный поиск

Ингаляционный полимиксин в лечении пожилых пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией, вызванной Klebsiella pneumoniae

https://doi.org/10.24060/2076-3093-2020-10-4-275-280

Полный текст:

Аннотация

Введение.Одним из новых и недостаточно изученных направлений в современной пульмонологии является ингаляционное введение антибактериальных препаратов (АБП). К возможным преимуществам данного метода использования АБП относятся: доставка препарата непосредственно в очаг инфекции, достижение высокой концентрации антибиотика в трахеобронхиальном секрете и уменьшение риска  развития системной токсичности. К наиболее частым АБП, которые вводятся  ингаляционным путем, относятся аминогликозиды и полимиксин Е (колистин).

Цель работы: сравнительный анализ групп пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией, вызванной Klebsiella pneumoniae, получавших и не получавших ингаляционный колистин.

Материалы и методы. Дизайн — ретроспективное многоцентровое контролируемое  нерандомизированное исследование. В разработку включены 45 пациентов. 20 из них  получали колистин, 25 — нет. Конечная точка — выживаемость. Для анализа полученных результатов использовалась программа Statistica 6.0.

Результаты и обсуждение. Основные клинические и лабораторные характеристики  сравниваемых групп пациентов достоверно не отличались. Также не было отмечено  различий при балльной оценке по шкалам тяжести состояния и исходов. Однако были получены статистически значимые отличия в сроках длительности ИВЛ (р = 0,04) и разрешения пневмонии (р = 0,044).

Заключение. Добавление ингаляционного полимиксина в схему терапии тяжелой внебольничной пневмонии, вызванной Kl. pneumoniae, достоверно снижает длительность ИВЛ и сроки разрешения пневмонии у пациентов пожилого и старческого возраста, но не влияет на выживаемость.  

Для цитирования:


Сахаров В.И., Миронов П.И., Руслякова И.А., Лутфарахманов И.И. Ингаляционный полимиксин в лечении пожилых пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией, вызванной Klebsiella pneumoniae. Креативная хирургия и онкология. 2020;10(4):275-280. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2020-10-4-275-280

For citation:


Sakharov V.I., Mironov P.I., Ruslykova I.A., Lutfarakhmanov I.I. Inhaled Polymyxin in Treatment of Elderly Patients with Severe Community-Acquired Klebsiella pneumoniae-Induced Pneumonia. Creative surgery and oncology. 2020;10(4):275-280. (In Russ.) https://doi.org/10.24060/2076-3093-2020-10-4-275-280

Введение

Одним из новых и недостаточно изученных направлений в современной пульмонологии является ингаляционное введение антибактериальных препаратов (АБП). К воз­можным преимуществам данного метода использования АБП относятся: доставка препарата непосредственно в очаг инфекции, достижение высокой концентрации антибиотика в трахеобронхиальном секрете и уменьше­ние риска развития системной токсичности [1].

Крупные рандомизированные контролируемые испы­тания, посвященные целесообразности применения ингаляционных антибиотиков (ИА), в настоящее время отсутствуют, поэтому Европейское общество клиниче­ской микробиологии и инфекционных болезней не ре­комендует их рутинное применение [2]. Однако данные метаанализа Американского общества инфекционных болезней указывают на то, что сочетание ИА с систем­ными увеличивает частоту разрешения нозокомиаль­ной пневмонии без влияния на летальность и частоту развития побочных эффектов [3].

К наиболее частым АБП, которые вводятся ингаляци­онным путем, относятся аминогликозиды и полимиксин Е (колистин). Существуют ряд работ, в основе кото­рых лежало одновременное применение внутривенных форм полимиксина и ингаляции колистина, их резуль­таты были следующими: снижение летальности и более быстрое разрешение пневмонии, вызванной устойчи­выми грамотрицательными бактериями; большая ча­стота эрадикации возбудителя из мокроты; более бы­стрый перевод пациентов на самостоятельное дыхание [4][5][6]. Однако данные исследования были выполнены на популяции пациентов с нозокомиальной пневмони­ей. Оценка целесообразности использования ингаля­ционного полимиксина при тяжелой внебольничной пневмонии пока еще неизвестна [1][6].

Целью нашей работы было проведение сравнительно­го анализа групп пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией, вызванной Klebsiella pneumoniae, получав­ших и не получавших ингаляционный колистин (ИК).

Материалы и методы

Дизайн исследования — ретроспективное многоцентро­вое контролируемое нерандомизированное исследова­ние, которое проводилось на базе отделений реанима­ции и интенсивной терапии (ОРИТ) терапевтического профиля клиник СЗГМУ им. И.И. Мечникова г. Санкт-Петербурга (30 пациентов) и республиканской клиниче­ской больницы им. Г.Г. Куватова г. Уфы (15 пациентов), за период 2016-2020 гг. Критерии включения: клинико­лабораторный и рентгенологический диагноз тяжелой внебольничной пневмонии (ТВП), ассоциированной с Klebsiella pneumoniae, с оценкой по шкале SOFA (Sepsisrelated Organ Failure Assessments Score) 2 и более баллов. Заболевание развилось вне стационара или позже 4 не­дель с момента выписки и купирования из стационара, возраст >65 лет. Все пациенты находились на искусствен­ной вентиляции легких (ИВЛ). Исследуемые больные были разделены на две группы: 1-я группа — пациенты, получавшие ингаляционный колистин (20 человек);

2-я группа — пациенты, не получавшие колистин, кото­рым назначена этиотропная антибактериальная терапия (АБТ) в соответствии с профилем чувствительности (25 пациентов). В дальнейшем группа пациентов, получав­ших ИК, была разделена с учетом исходов также на 2 под­группы: а-подгруппа — выжившие пациенты (10 человек), в-подгруппа — умершие пациенты (10 человек).

Всем пациентам проводилось рентгенологическое ис­следование органов грудной клетки (ОГК); при затруд­нении в постановке диагноза и оценки эффективности маневра рекрутмента — спиральная компьютерная то­мография. Для оценки эффективности терапии, а также оценки сроков разрешения пневмонии рентгенологи­ческие методы исследования проводились в динамике. Кроме того, пациентам выполнялись стандартные ла­бораторные исследования: клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмма, анализ крови на С-реактивный белок (С-РБ) и прокальцитонин (РСТ). С целью иденти­фикации этиологического фактора пневмонии в крат­чайшее время от момента поступления производился забор промывных вод бронхов. С целью быстрой иден­тификации возбудителя в гемокультуре проводился за­бор крови во флаконы BacT/ALERT® 3D (метод MALDI-TOF). Проводились оценка структуры эмпирической и этиотропной антибактериальной терапии, сравни­тельный анализ лабораторных данных между группа­ми пациентов, оценивалась длительность проведения инвазивной респираторной поддержки, а также время разрешения пневмонии. Тяжесть состояния пациентов оценивалась по шкалам SOFA, PSI/ PORT (Pneumonia Outcomes Research Team), APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation).

При бактериологическом исследовании образцов про­мывных вод из трахеобронхиального дерева у всех 35 пациентов выявлена K. pneumoniae в количестве 105 КОЕ и более. 20 пациентам из исследуемой группы вводился ингаляционный колистин в дозе 2 млн Ед 3 раза в сутки через небулайзеры, встроенные в аппа­раты искусственной вентиляции легких (ИВЛ) фирмы Hamilton. Частота выявления бактериемии в нашем исследовании составила 61,1 % (28 пациентов). Бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) выявлены у 26 пациентов (57,7 %). С целью обнаружения бета-лактамаз использовались фенотипические методы, для дальнейшей верификации генов резистентно­сти — метод полимеразной цепной реакции (ПЦР). Продуценты бета-лактамаз (карбапенемаз) были вы­явлены у 23 (51,1 %) пациентов, среди пациентов, получавших колистин, — 18 человек (90 %); и были представлены в основном КРС (Klebsiella Pneumoniae Carbapenemase) и NDM (металло-бета-лактамазы) — 16 пациентов (35,5 %), у 7 пациентов (15,5 %) обнаруже­ны сериновые бета-лактамазы, относящиеся к классу OXA. Полирезистентные микроорганизмы отмечались у 32 (71,1 %) больных, чувствительные только к одному антибиотику — у 15 пациентов (33,3 %). Статистическая обработка результатов проводилась в операционной среде Windows XP с использованием статистической программы Statistica 6.0. При нормаль­ном распределении показателей применялись методы параметрической статистики (критерий Стьюдента, коэффициент линейной корреляции Пирсона), для по­казателей, не имеющих нормального распределения, вычислялась медиана. Достоверность различий оцени­валась по критерию Манна — Уитни.

Результаты

Структура стартовой эмпирической антибактериаль­ной терапии исследуемых пациентов представлена на рисунке 1.


Рисунок 1
. Структура эмпирической АБТ исследуемых пациентов
Figure 1. Structure of empirical antibacterial therapy in study cohorts

При использовании цефтаролина в качестве лекар­ственного препарата, назначаемого эмпирически, про­цент летальных исходов составил 25 % (6 пациентов). В группе пациентов, принимавших комбинацию за­щищенных аминопенициллинов (ЗАП), процент ле­тальных исходов составил 37,5 % (9 пациентов), схожие данные получены среди пациентов, получавших ЗАП в качестве монотерапии, — 37,5 % (9 пациентов).

Стоит отметить, что наибольшая частота летальных ис­ходов была в группе пациентов, получавших в комбина­ции с колистином монотерапию меропенемом (75 % — 3 пациента), тогда как в группе меропенем + линезолид это были 3 пациента — 37,5 %, а в группе ванкомицин + меропенем 4 пациента — 50 %. Решение о добавлении в схемы терапии антибактериальных препаратов, ко­торые оказывают бактерицидное действие преимуще­ственно на грамположительную флору, принималось исходя из данных локального бактериологического мо­ниторинга отделения.

В таблице 1 представлена сравнительная характери­стика клинических данных пациентов, получавших и не получавших ингаляционный колистин в схемах этиотропной АБТ.

Таблица 1. Сравнительная характеристика клинических и лабораторных данных пациентов, получавших и не получавших ингаляционный колистин в схемах этиотропной АБТ
Table 1. Clinical and laboratory profile comparison in patients receiving and not receiving inhaled colistin in etiotropic therapy

Согласно данным, представленным в таблице 1, ос­новные клинические и лабораторные характеристики у пациентов достоверно не отличались. Также не было отмечено различий при балльной оценке по шкалам тя­жести состояния и прогноза. Обращает на себя внима­ние примерно одинаковая летальность в данных груп­пах пациентов. Однако были получены статистически значимые отличия в сроках длительности ИВЛ и раз­решения пневмонии в данной группе пациентов.

В таблице 2 представлены данные сравнительного ана­лиза клинических и лабораторных данных, а также балльных метрик в сравниваемых подгруппах больных. Стоит отметить, что достоверная разница была получе­на в балльной оценке по шкале SOFA на момент исхода, что выглядит вполне логичным, учитывая типы исхо­дов пациентов. Отмечены достоверные отличия в уров­не РСТ. Любопытно, что не была получена статистиче­ски значимая разница в сроках проведения ИВЛ, хотя респираторный индекс достоверно отличался у сравни­ваемых подгрупп пациентов.

Таблица 2. Сравнение пациентов, получивших ИК, в зависимости от выживаемости
Table 2. Comparison of patients with inhaled colistin therapy by survival

Обсуждение

Представленные нами данные свидетельствуют о том, что рекомендуемая национальными клиническими рекомендациями стартовая антибактериальная те­рапия внебольничной пневмонии часто требует кор­рекции при тяжелом ее течении у пожилых больных. Кроме того, относительно большая доля бактериемии при нашем исследовании, вероятно, также обуслов­лена особенностями исследуемой группы, а именно, в исследование были включены пожилые пациенты с коморбидной патологией. Высокая частота детекции возбудителей с множественной устойчивостью к анти­бактериальным препаратам (57,4 % пациентов), выяв­ленная в нашем исследовании, в целом перекликается с данными современных исследований [6][7]. Мы счи­таем, что этот факт объясняется еще и тем, что данная категория пациентов имеет частую кратность госпи­тализаций, увеличенное число имплантированных инвазивных «девайсов», а также ареактивную иммун­ную систему.

В целом неэффективность и отсутствие прямого вли­яния на летальность эмпирической АБТ можно объ­яснить самим возбудителем, а также большой долей БЛРС, что весьма характерно для Kl. pneumoniae [7]. Отсутствие достоверной разницы в возрасте и в балль­ной оценке коморбидной патологии говорит о том, что данные факторы риска не являлись значимыми в нашем исследовании, хотя могли вносить свой вклад в развитие полиорганной недостаточности и даль­нейшую функцию внешнего дыхания после выписки из стационара [9]. Наличие лимфопении (абсолютное число ЛЦ < 1,2×109/л) и гипоальбуминемии в обеих группах пациентов указывают на исходные иммуносу­прессию и нутритивную недостаточность среди паци­ентов пожилого возраста с коморбидной патологией. Доказано, что данный клинико-лабораторный сим­птомокомплекс достоверно ухудшает прогноз инфек­ционных заболеваний [9][10].

По нашим результатам, использование шкал SOFA и APACHE II не дает возможности стратификации и определения дальнейшего прогноза на этапе госпита­лизации в ОРИТ, что согласуется с данными современ­ных исследователей [8][9]. Однако в нашем исследова­нии также достоверно показано (р < 0,0001), что шкала SOFA может использоваться в качестве одного из ин­струментов оценки эффективности терапии, в том чис­ле антибактериальной [11]. При анализе данных лабо­раторных исследований, достоверно показано (р = 0,07), что прокальцитонин как один из биомаркеров сепсиса и ТВП обладает прогностическими свойствами, а также является одним из инструментов оценки эффективно­сти антибактериальной терапии [11][12].

Сроки ИВЛ статистически значимо (р = 0,04) раз­личались между группами пациентов, получавших и не получавших ИК, что соответствует данным более крупных исследований. Также при сравнении пациен­тов, находившихся на ИВЛ, отмечалось достоверное снижение сроков разрешения пневмонии по данным инструментальных исследований в группе пациен­тов, получавших ИК [6, 12]. Однако в нашем иссле­довании не было установлено достоверной разницы между сроками ИВЛ (р = 0,09) у выживших и умерших пациентов, получавших ИК, вероятно, из-за незначи­тельной выборки пациентов. Часто эффективность ингаляционных антибиотиков активно подвергается критике, при этом ссылаются на отсутствие снижения летальности при их применении [13]. Также не реко­мендуется рутинное использование ИК при тяжелой пневмонии у пациентов, сохранивших приемлемую чувствительность к внутривенным антибиотикам [14]. Однако согласно проведенному в нашей стране исследованию применение ингаляционных антибио­тиков, в том числе ИК, до сих пор имеет значитель­ное распространение, особенно при нозокомиальных пневмониях [15].

Необходимо отметить, что наша работа имела некото­рые ограничения. Одним из основных недостатков ис­следования явилось то, что выборка пациентов была от­носительно небольшой и отсутствовала рандомизация. Выявленные результаты невозможно экстраполировать на всю популяцию ввиду малочисленности исследуе­мой выборки, что требует дальнейшего подтверждения полученных результатов на более значимой выборке больных.

Выводы

Необходим учет факторов риска наличия полирези­стентных возбудителей у пациентов с тяжелой внеболь­ничной пневмонией при выборе стартовой эмпириче­ской антибактериальной терапии.

Добавление ингаляционного полимиксина в схему те­рапии тяжелой внебольничной пневмонии, вызванной Kl. pneumoniae, достоверно снижает длительность ИВЛ и сроки разрешения пневмонии у пациентов пожилого и старческого возраста, но не влияет на выживаемость.

Список литературы

1. Кузовлев А.Н., Гречко А.В. Ингаляционные антибиотики в реаниматологии: состояние проблемы и перспективы развития (обзор). Общая реаниматология. 2017;13(5):69–84. DOI: 10.15360/1813-9779-2017-5-69-84

2. Rello J., Solé-Lleonart C., Rouby J.J., Chastre J., Blot S., Poulakou G., et al. Use of nebulized antimicrobials for the treatment of respiratory infections in invasively mechanically ventilated adults: a position paper from the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Clin Microbiol Infect. 2017;23(9):629–39. DOI: 10.1016/j.cmi.2017.04.011

3. Kalil A.C., Metersky M.L., Klompas M., Muscedere J., Sweeney D.A., Palmer L.B., et al. Management of adults with hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia: 2016 Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society. Clin Infect Dis. 2016;63(5):e61–111. DOI: 10.1093/cid/ciw353

4. Korbila I.P., Michalopoulos A., Rafailidis P.I., Nikita D., Samonis G., Falagas M.E. Inhaled colistin as adjunctive therapy to intravenous colistin for the treatment of microbiologically documented ventilatorassociated pneumonia: a comparative cohort study. Clin Microbiol Infect. 2010;16(8):1230–6. DOI: 10.1111/j.1469-0691.2009.03040.x

5. Tumbarello M., De Pascale G., Trecarichi E.M., De Martino S., Bello G., Maviglia R., et al. Effect of aerosolized colistin as adjunctive treatment on the outcomes of microbiologically documented ventilator-associated pneumonia caused by colistin-only susceptible gram-negative bacteria. Chest. 2013;144(6):1768–75. DOI: 10.1378/chest.13-1018

6. Doshi N.M., Cook C.H., Mount K.L., Stawicki S.P., Frazee E.N., Personett H.A., et al. Adjunctive aerosolized colistin for multi-drug resistant gram-negative pneumonia in the critically ill: a retrospective study. BMC Anesthesiol. 2013;13(1):45. DOI: 10.1186/1471-2253-13-45

7. Белобородов Б.В., Гусаров В.Г., Дехнич А.В., Замятин М.Н., Зубарева Н.А., Зырянов C.К. и др. Диагностика и антимикробная терапия инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами. Методические рекомендации Российской некоммерческой общественной организации «Ассоциация анестезиологов-реаниматологов», Межрегиональной общественной организации «Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов», Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ), общественной организации «Российский Сепсис Форум». Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2020:17(1);52–83. DOI: 10.21292/2078-5658-2020-16-1-52-83

8. Ahnert P., Creutz P., Horn K., Schwarzenberger F., Kiehntopf M., Hossain H., et al. Sequential organ failure assessment score is an excellent operationalization of disease severity of adult patients with hospitalized community acquired pneumonia — results from the prospective observational PROGRESS study. Crit Care. 2019;23(1):110. DOI: 10.1186/s13054-019-2316-x

9. Innocenti F., Tozzi C., Donnini C., De Villa E., Conti A., Zanobetti M., et al. SOFA score in septic patients: incremental prognostic value over age, comorbidities, and parameters of sepsis severity. Intern Emerg Med. 2018;13(3):405–12. DOI: 10.1007/s11739-017-1629-5

10. Круглякова Л.В., Нарышкина С.В., Одиреев А.Н. Современные аспекты внебольничной пневмонии. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2019; (71):120–34. DOI: 10.12737/article_5c89acc410e1f3.79881136

11. Dombrovskiy V.Y., Martin A.A., Sunderram J., Paz H.L. Rapid increase in hospitalization and mortality rates for severe sepsis in the United States: a trend analysis from 1993 to 2003. Crit Care Med. 2007;35(5):1244–50. DOI: 10.1097/01.CCM.0000261890.41311.E9

12. Kim J.H., Seo J.W., Mok J.H., Kim M.H., Cho W.H., Lee K., et al. Usefulness of plasma procalcitonin to predict severity in elderly patients with community-acquired pneumonia. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2013;74(5):207–14. DOI: 10.4046/trd.2013.74.5.207

13. Кузовлев А.Н., Лазарев В.В., Шабанов А.К., Кузьков В.В., Китиашвили И.З., Зыбин К.Д. и др. Ингаляционные антибиотики в реаниматологии (анкетный опрос врачей — анестезиологов-реаниматологов). Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. 2020;(3):88–94. DOI: 10.21320/1818-474X-2020-3-88-94

14. Karvouniaris M., Makris D., Zygoulis P., Triantaris A., Xitsas S., Mantzarlis K., et al. Nebulised colistin for ventilator-associated pneumonia prevention. Eur Respir J. 2015;46(6):1732–9. DOI: 10.1183/13993003.02235-2014

15. Wunderink R.G. POINT: Should inhaled antibiotic therapy be used routinely for the treatment of bacterial lower respiratory tract infections in the ICU setting? Yes. Chest. 2017;151(4):737–9. DOI: 10.1016/j.chest.2016.11.006


Об авторах

В. И. Сахаров
Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова
Россия

отделение анестезиологии-реанимации II

Уфа



П. И. Миронов
Башкирский государственный медицинский университет
Россия

д.м.н., профессор, кафедра анестезиологии и реаниматологии с курсом ИДПО

Уфа



И. А. Руслякова
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова
Россия

к.м.н., отделение реанимации и интенсивной терапии № 2 клиники

Санкт-Петербург



И. И. Лутфарахманов
Башкирский государственный медицинский университет
Россия

д.м.н., профессор, кафедра анестезиологии и реаниматологии с курсом ИДПО

Уфа



Для цитирования:


Сахаров В.И., Миронов П.И., Руслякова И.А., Лутфарахманов И.И. Ингаляционный полимиксин в лечении пожилых пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией, вызванной Klebsiella pneumoniae. Креативная хирургия и онкология. 2020;10(4):275-280. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2020-10-4-275-280

For citation:


Sakharov V.I., Mironov P.I., Ruslykova I.A., Lutfarakhmanov I.I. Inhaled Polymyxin in Treatment of Elderly Patients with Severe Community-Acquired Klebsiella pneumoniae-Induced Pneumonia. Creative surgery and oncology. 2020;10(4):275-280. (In Russ.) https://doi.org/10.24060/2076-3093-2020-10-4-275-280

Просмотров: 169


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2307-0501 (Print)
ISSN 2076-3093 (Online)